過濾洗滌干燥三合一設備實現無菌原料藥全密閉生產符合CGMP要求

發布時間：2020-11-24

過濾洗滌干燥三合一設備實現無菌原料藥全密閉生產符合CGMP要求

制藥生產中全密閉生產流程一直是藥品制造商追求的最佳生產方式，在這種方式下，藥品生產流程中不受外界或人為的雜質、污染等影響，能最有效的保證藥品質量，并且生產對環境的影響也最小。這種生產方式符合世界上清潔生產的發展趨勢。

制藥工程上的一些新技術、新思想的應用也為藥品的全密閉生產提供了技術手段。過濾洗滌干燥器即通常所稱的"三合一"設備時只要生產中常用的關鍵設備，本文結合三合一機組的一些新技術發展應用情況，說明如何綜合利用三合一機組的技術新進展來實現無菌原料藥的全密閉生產流程。

無菌原料藥一般生產流程
一般地，無菌原料藥經提煉或合成過程后通過結晶過程來得到最終的藥品晶體。含有藥品晶體的結晶懸浮液，首先進行過濾，實現晶體和母液的固液分離，得到濾餅層，然后利用洗滌裝置噴灑洗液，對濾餅進行泡洗或淋洗，進行工藝要求的一定洗滌次數后，再次分離母液，然后對晶體進行干燥，（一般是真空加熱或真空冷凍干燥），干燥一定時間后取樣檢驗，合格后成為藥品成品。最后進行卸料、運輸、定量包裝或分裝。

目前國內大多數藥廠在無菌原料藥的生產流程中，生產流程系統從整體上一直沒有較為完善可靠的連接及優化。尤其對于粉狀藥品物料的運輸、傳送過程，在實際生產中一直沒有很好的銜接輸送方式，其物料運轉多采用散裝物料運送或料桶的運送方式，在卸料和分裝工序之間由人工進行搬運。這種轉運方式中，物料一般需跨越多個凈化間，在轉運過程中容易引起物料的二次污染。如果采用全密閉輸送系統則完全可以避免以上問題，使得生產流程更加符合cGMP要求。

傳統的散裝物料運送方式在運輸容器（箱子、筒或PE袋）與生產設備（干燥器、混合器、分裝器等）之間的上料或卸料過程中很難嚴格保證無菌要求.。由于在制藥企業衛生、環保、潔凈級別的要求是非常嚴格的，特別是在制藥行業中的無菌制劑產品或含有某些活性成分的產品的生產中，這種要求就更加嚴格。如何選擇合適的上料、卸料方式非常重要。因此要實現全密閉生產過程，改變傳統生產流程中的物料輸送方式是關鍵。

全密閉三合一生產系統可以實現完全的自動化操作控制。系統的生產工藝簡介如下：
1）先密閉整個機組系統，充入無菌惰性氣體（如N2氣）保護，從結晶器通過自動閥門向三合一加入待處理結晶液，達到一定體積量后關閉進料閥。
2）通入惰性氣體加壓，通過底部的大型金屬過濾板實現結晶液的固液分離。
3）結晶液固液分離后，對濾餅進行噴淋洗滌。
4）洗滌結束后通過液壓裝置下降攪拌裝置進行攪拌，并同時利用攪拌內部的加熱管路系統加熱物料層，并嚴格控制干燥過程溫度，否則會引起藥品的降解失效。在加熱干燥的同時進行系統抽真空操作，使溶媒快速蒸發，同時啟動除塵器自動工作，保證真空系統的正常通風。
5）物料層干燥合格后（可以取樣檢測或自動過程分析PAT），停止真空，進入自動排料程序。
6）自動排料：在排料口附近通入高壓無菌惰性氣體（如N2氣），同時在料倉側抽真空，然后下降攪拌裝置，控制攪拌轉速和攪拌葉下降速度進行刮料、送料動作，使粉狀物料快速通過排料閥進入料倉，當攪拌刮至接近金屬過濾板層時停止攪拌下降，然后瞬間噴吹惰性氣體，將底層物料全部吹至料倉。
7）物料進入料倉后進行料位檢測，并分批下裝至計量倉，再通過稱量控制器進行定量分裝。至此完成藥品的過濾，洗滌，干燥，分裝全過程。

全密閉三合一生產系統的特點
1）生產系統流程全密閉。由于全密閉物料傳送系統的創新應用可以完全實現從結晶開始到分裝結束的全封閉生產流程。該套設備是一個全封閉運行的系統，生產流程更加符合cGMP要求規范。
2）安全環保。由于此生產系統全封閉運行，能完全避免生產過程中溶劑對操作環境空氣的污染，同時能減少因與毒性物質接觸而導致操作人員中毒事故的發生。在環保和勞動保護呼聲日益高漲的今天，這一優點更顯得重要。
3）藥品收率高，溶媒回收完全。因為整個生產系統是全密閉系統的操作，因此物料和溶媒可以近乎100%的完全回收，避免因物料遺漏、遺留和溶劑揮發而引起的浪費，具有很大的經濟效益，特別是處理物料和使用溶劑價值較高時更是如此。
4）自動化程度高，且容易掌握。各流程分階段進行，安全措施齊全，操作人員經過簡單培訓，即可以完成操作，而且大大減輕了工作強度。
5）可以完成物料的徹底清洗。由于此設備在洗滌操作時可以對濾餅進行重新攪拌混懸，使濾餅可以得到非常徹底的清洗。
6）利用同一系統可完成所有操作。過濾、洗滌、干燥、運輸、稱量、分裝能在同一套系統中完成，各階段的銜接非常自然流暢，空間也得到了最大利用。
7）潔凈生產。此多功能過濾干燥設備可密閉運行，并且裝配有粉塵捕集器，完全收集干燥后產生的粉塵，能滿足高潔凈度的生產操作要求。

鑒于全密閉三合一生產系統的以上優點，以其構成的生產線尤其適用于無菌級醫藥產品的生產，使得三合一設備的技術性能完全與制藥工藝系統達到整合和優化。

目前，隨著GMP規范在制藥工藝生產流程中的普遍適用，越來越多的制藥企業關注于其設備是否具有工藝適應性。尤其在藥品成品制造階段，規范標準將越來越嚴格，密閉性生產、全封閉流程將是最佳的生產過程。具有全密閉物料傳送功能的三合一生產系統，可以很好地實現藥品生產的全密閉生產流程，完成藥品生產從結晶-過濾-洗滌-干燥-排料-篩檢-分裝的全部功能。因此它是藥品生產全密閉流程解決方案的一個非常好的選擇，也證明了對傳統設備進行技術創新來達到藥品生產工藝系統的優化與整合之路是非常光明的。