新版GMP無菌原料藥生產(chǎn)所用的過濾洗滌干燥“三合一”設備特點與功能
發(fā)布時間：2020-11-25
新版GMP無菌原料藥生產(chǎn)所用的過濾洗滌干燥“三合一”設備特點與功能
近年來，由于各種藥品事件的發(fā)生，我國藥品監(jiān)管系統(tǒng)及生產(chǎn)企業(yè)越來越重視無菌藥品的生產(chǎn)，特別是近期新版GMP的標準基本和歐盟一致，同時對生產(chǎn)設備的要求也進一步提高。一般來說，無菌原料藥生產(chǎn)通常是把生產(chǎn)過程中的最后產(chǎn)品精制與無菌化過程結合在一起，作為生產(chǎn)工藝上的一步操作單元來完成。無菌性及不溶性微粒的污染是無菌原料藥區(qū)別于非無菌原料藥的兩大主要特征，所以無菌原料藥“三合一”設備（原多臺設備的功能集中優(yōu)化到一臺設備來完成多個工作內容的設備）直接關乎產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及質量，是無菌原料藥生產(chǎn)所采用的主要設備保障。
無菌原料藥生產(chǎn)所用的過濾洗滌干燥“三合一”設備介紹
過濾、洗滌、干燥器即通常所稱的“三合一”設備，是原料藥生產(chǎn)中常用的關鍵設備，罐式“三合一”設備的罐體類似一個大型抽濾器，底盤由金屬燒結板濾網(wǎng)（有不銹鋼和鈦主要兩種材質）、支撐板和加熱板組合而成。罐身有夾套用于加熱和冷卻，罐內有可上下運動的攪拌器，攪拌器為中空結構，通入介質用于加熱和冷卻，在干燥階段起主要作用。容器內可通惰性氣體進行保護，由“輸入/輸出”接口系統(tǒng)、工作系統(tǒng)、取樣系統(tǒng)、CIP與SIP系統(tǒng)組成。
無菌原料藥生產(chǎn)所用的過濾洗滌干燥“三合一” 工藝過程可簡述如下：
（1）先密閉整個機組系統(tǒng)，充入無菌惰性氣體（如N2氣）保護，從結晶器通過自動閥門向“三合一”加入待處理結晶液，達到一定體積量后關閉進料閥。
（2）通入惰性氣體加壓，通過底部的大型金屬過濾板實現(xiàn)結晶液的固液分離。
（3）結晶液固液分離后，對濾餅進行噴淋洗滌。
（4）洗滌結束后通過液壓裝置下降攪拌裝置進行攪拌，并同時利用攪拌內部的加熱管路系統(tǒng)加熱物料層，并嚴格控制干燥過程溫度，否則會引起藥品的降解失效。在加熱干燥的同時進行系統(tǒng)抽真空操作，使溶媒快速蒸發(fā)，同時啟動除塵器自動工作，保證真空系統(tǒng)的正常通風。
（5）物料層干燥合格后（可以取樣檢測或自動過程分析），停止真空，進入自動排料程序。
（6）自動排料：下降攪拌裝置，控制攪拌轉速和攪拌葉下降速度進行刮料、送料動作，使粉狀物料快速通過排料閥進入料倉，當攪拌刮至接近金屬過濾板層時停止攪拌下降，然后瞬間噴吹惰性氣體，將底層物料全部吹至料倉。
若在排料口附近通入高壓無菌惰性氣體（如N2氣），連接料倉，同時抽真空，外加稱量還可實現(xiàn)藥品的過濾、洗滌、干燥、分裝全過程。
國內大部分“三合一”設備解決了許多問題，但在實際應用中也存在一些缺陷或不夠完美的地方：（1）設備內物料殘余，每批次物料出料時都有5％~10%的物料不能自動排出設備，即使用氣刀或料筒傾斜，都無法解決問題，這是這種“三合一”的最大問題。（2）集合了過濾和干燥的功能，但是過濾和干燥的效率低于離心機和干燥機，這也是國內大部分制造商目前無法克服的問題。
無錫市雙瑞機械有限公司針對以上三合一的主要問題，結合國外的先進技術，進行了大量的設計研發(fā)工作，終于研制成功了集過濾、洗滌、干燥于一體的多功能筒錐式反應過濾干燥機，并成功申請專利(專利號：ZL201721560677.6.)，實現(xiàn)了裝備技術性能的較大改進，從結構設計到應用都緊跟制藥行業(yè)相應法規(guī)要求和新版GMP要求。該設備具有過濾、洗滌、干燥三個主要功能，還兼有反應、萃取、結晶、濃縮、蒸發(fā)、混合、破碎等多項功能，屬于改進型多功能設備。
無錫市雙瑞機械無菌原料藥生產(chǎn)所用的過濾洗滌干燥“三合一” 主要技術特點
1.能夠在一體化設備上完成多單元的操作功能。過濾、洗滌、干燥“三合一”設備，代替了原來的過濾設備，能夠完成洗滌的操作，可實現(xiàn)干燥的功能；還有分裝“三合一”設備實現(xiàn)了粉碎、過篩、稱量分裝在密閉系統(tǒng)內連續(xù)作業(yè)功能，這些都充分體現(xiàn)“三合一”設備的現(xiàn)實意義。
2.無錫市雙瑞機械無菌原料藥生產(chǎn)所用的過濾洗滌干燥“三合一”都是密閉系統(tǒng)，有單獨的取樣系統(tǒng)；接觸藥品的部件均為316不銹鋼材質，冷卻劑和潤滑劑有自己獨立的運行系統(tǒng)與藥品完全隔開；軸部分機械密封有氣體密封和微粒收集裝置或引進美國的唇形密封件。防止微粒進入罐體或容器內污染設備；有效地降低了污染的幾率。設備的設計具備降低發(fā)生污染、交叉污染、混淆和差錯的功能；設備的材質、使用的潤滑劑、冷卻劑等多方面不會增加對產(chǎn)品的污染；進出物料、取樣、設計以及機械密封件磨損微粒預防排除等方面，有效地防止微粒進入罐體或容器內污染設備；大大降低了污染的幾率。
3.無錫市雙瑞機械無菌原料藥生產(chǎn)所用的過濾洗滌干燥“三合一”設有手動和自動操作程序，有觸摸式操作屏，操作方便，有自動診斷故障的功能，便于維護；生產(chǎn)工藝比較成熟穩(wěn)定的產(chǎn)品可考慮編程控制，配以氣動或電動閥，實行一鍵式操作。減少了繁雜的操作程序可能導致錯誤的操作，給生產(chǎn)造成損失，維護的方便操作，可減少設備在維護中被污染的幾率。
4.無錫市雙瑞機械無菌原料藥生產(chǎn)所用的過濾洗滌干燥“三合一”便于徹底進行CIP和SIP，或接觸藥品的部位應能拆卸后清洗滅菌；并便于批次劃清界限，防止上批次的殘留污染下批次物料，造成藥品質量事故。現(xiàn)在用在無菌原料藥生產(chǎn)上的“三合一”設備，具備罐體的在位清洗和滅菌，出料閥和取樣閥的拆除清洗及在位滅菌功能，帶濾板的底座可實現(xiàn)拆開清洗與罐體一起蒸汽滅菌，與直接藥品接觸的部位均能實現(xiàn)在位清潔或拆洗，裝配后在位蒸汽滅菌。
5.無錫市雙瑞機械無菌原料藥生產(chǎn)所用的過濾洗滌干燥“三合一”與藥品接觸的部位，均使用316L不銹鋼制作，大都采用數(shù)控機床切割，自動焊接，機器拋光，清潔鈍化等流程。設備表面光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學反應或吸附藥品，或向藥品中釋放物質而影響產(chǎn)品質量造成危害，對藥品無任何危害。
無錫市雙瑞機械無菌原料藥生產(chǎn)所用的過濾洗滌干燥“三合一” 突出優(yōu)勢
如何在無菌原料藥的生產(chǎn)過程中保證生產(chǎn)系統(tǒng)在使用前達到潔凈要求并保持無菌狀態(tài)，是無菌原料藥生產(chǎn)中的一個關鍵問題。
無菌生產(chǎn)工藝通常較最終滅菌工藝存在更多的可變因素，例如生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度、溫濕度，操作人員的無菌操作習慣，包裝材料和無菌衣物滅菌等。這些因素為無菌生產(chǎn)工藝增加了不少難度。在非封閉生產(chǎn)流程中，物料有若干個暴露在設備外的環(huán)節(jié)并且需要人工進行處理，一旦發(fā)生污染，查找并確認是哪個環(huán)節(jié)造成污染相當困難。因此，在無菌原料藥的生產(chǎn)過程中，采用全封閉設備生產(chǎn)模式較采用其他非封閉生產(chǎn)模式更能有效地避免產(chǎn)品遭受外環(huán)境污染。在理論上，“三合一”全封閉生產(chǎn)系統(tǒng)除原料進口、成品出口外，整個生產(chǎn)系統(tǒng)不存在對外開放環(huán)節(jié)。因此具有以下優(yōu)點：
1.減少污染幾率，有利于保證產(chǎn)品無菌性
把洗滌、過濾、干燥等多工序放在一個密閉設備里來完成多項操作，減少了不同設備間轉移的污染風險，設備內還可通N2等保護性氣體，隔絕與外界環(huán)境的接觸，大大減少了產(chǎn)品被污染的幾率，有利于產(chǎn)品無菌性的保證。
2.可實現(xiàn)在線CIP和SIP，便于清潔滅菌或拆卸后清潔滅菌
現(xiàn)在的“三合一”設備改變了原來離心、過濾或烘箱不宜在線清潔和滅菌的弊端；通過安裝噴淋球、接通純蒸汽等方法，必要時添加清洗溶劑，可實現(xiàn)在設備不用拆卸的情況下自動完成清潔和滅菌功能，為無菌生產(chǎn)提供了設備保障。分裝的“三合一”設備目前國外一些國家能夠做到CIP和SIP，現(xiàn)在國內還做不到，大多采用拆卸后清潔滅菌。
3.可實現(xiàn)無污染取樣
“三合一”設備大多設計了安全無污染取樣閥裝置，取樣時，不必打開設備蓋或柜門，避免了取樣工具帶進雜質污染藥品。
4.提高生產(chǎn)效率，節(jié)約運行成本
（1）由于多工序多臺設備操作完成的工作變?yōu)橐慌_設備來完成，減少了操作時間，縮短了生產(chǎn)周期；（2）現(xiàn)場節(jié)約了潔凈區(qū)占用空間，減少建設費用；（3）也節(jié)約了空調及制冷等運行費用，對降本增效、節(jié)約能源有一定的效用。
5.節(jié)約勞動成本，也利于產(chǎn)品質量穩(wěn)定
減少了生產(chǎn)工序，提高了自動化程度，減少了勞動用工，也減少了員工操作中的誤差和污染的幾率，有利于藥品批次間的質量均一穩(wěn)定。
6.符合世界上清潔生產(chǎn)的發(fā)展趨勢
制藥生產(chǎn)中全密閉生產(chǎn)流程一直是藥品制造商追求的最佳生產(chǎn)方式，在這種方式下，藥品生產(chǎn)流程中不受外界或人為的雜質、污染等影響，能最有效地保證藥品質量，并且生產(chǎn)對環(huán)境的影響也最小。這種生產(chǎn)方式符合世界上清潔生產(chǎn)的發(fā)展趨勢。
7.無錫市雙瑞機械無菌原料藥生產(chǎn)所用的過濾洗滌干燥“三合一”還重點考慮客戶節(jié)能方面的具體要求。
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備案號：蘇ICP備16061539號